V polovině 14. století zasáhla Itálii morová epidemie, zahynula téměř třetina obyvatel. Navzdory tomu se Itálie rychle vzpamatovala a pokračovala v kulturním rozkvětu, který je dnes označován jako italská renesance. Toto období bylo charakterizováno návratem k antickým kořenům, což bylo umožněno mimo jiné díky příchodu řecky mluvících učenců po pádu Konstantinopole a ovládnutí Byzance Turky.
Italská renesance je obvykle rozdělena na tři fáze: 14. století, 1420–1500 a 16. století. Poslední fáze označuje vrchol renesance a postupný přechod k manýrismu.
V období renesance se v literatuře vyvinula moderní italština, což je dílo Danta Alighieriho. Leonardo da Vinci se věnoval zkoumání základů přírodních věd. Italská renesance měla značný dopad na umění, zejména na malířství, sochařství a architekturu. Mezi nejznámější umělce patří Michelangelo Buonarroti a Raffael Santi v malířství, Donatello v sochařství a Donato Bramante v architektuře, který navrhl Baziliku svatého Petra v Římě. Co se týká filosofie, byla charakterizována humanismem, novým lehkým a hravým přístupem a realistickým uvažováním o veřejné správě, což prezentuje dílo Niccolò Machiavelliho.
Členové rodu Medici z Florencie se proslavili jako mecenáši a podporovatelé vědy a umění. Renesanční rozkvět, jak kulturní, tak obchodní, vyvrcholil v 16. století. Poté však přišlo několik ran – vzestup Osmanské říše a objevení nové námořní cesty do Asie. Portugalci narušili obchodní převahu námořních republik – Benátek a Janova. Poté se Španělsko, posílené zámořskými objevy, rozhodlo realizovat svou moc na severu Itálie.
Proti němu se postavili rakouští Habsburkové, což vedlo k tzv. italským válkám (1494–1559). Ty vzaly italským republikám jejich samostatnost, nejprve ve prospěch Španělska (1559–1713) a později Rakouska (1713–1796). Výsledkem bylo zaostávání jak severu Itálie, tak zvláště jejího jihu.
V průběhu italských válek v roce 1502 se Francie střetla s Aragonci v boji o jejich království. Tento konflikt skončil vítězstvím Aragonců, které umožnilo v roce 1504 Ferdinandovi II. plně ovládnout království. Po celé 17. století měli Španělé kontrolu nad Neapolí, která se stala klíčovým zdrojem ekonomické a vojenské síly pro španělskou korunu.
Po válce o španělské dědictví na počátku 18. století došlo k další změně vlastnictví království. Mírová smlouva z Rastattu z roku 1714 převedla Neapol na Karla VI. z rakouských Habsburků. Avšak během války o polské dědictví v roce 1734 dobyl Neapol a Sicílii Karel, vévoda z Parmy (ze španělských Bourbonů), který byl následně jmenován králem Neapole a Sicílie od roku 1735.
V 16. století byla Itálie považována za evropského lídra v mnoha oblastech, což vrcholilo během období míru v Lodi (1454–1494). V polovině 16. století dosáhla italská renesance svého vrcholu. Toto období bylo také poznamenáno válečnými konflikty, zejména italskými válkami (1494–1559), které způsobily politické a sociální nepokoje.
Po roce 1600 začala Itálie zažívat ekonomický pokles. Severní a střední Itálie patřila k nejvyspělejším průmyslovým oblastem Evropy. Toto období bylo také poznamenáno náboženskými rozdíly, které vyústily v protireformaci, trvající od koncilu v Tridentu (1545–1563) do míru ve Vestfálsku v roce 1648.
Během 18. století se Itálie stala ekonomicky zaostalou oblastí; její průmyslová struktura téměř zkolabovala, populace byla příliš vysoká vzhledem k jejím zdrojům a ekonomika se stala převážně zemědělskou. Války, politické rozdrobení, omezená fiskální kapacita a posun světového obchodu do severozápadní Evropy a Ameriky byly klíčovými faktory. Toto období bylo charakterizováno politickými a sociálními nepokoji, které napomohly k sjednocení Itálie.